Nonostante le importanti conquiste nel contesto della prima linea della malattia HR+/HER2- con l’arrivo degli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti 4/6, la seconda linea nel setting avanzato dopo progressione da CDK4/6 non ha visto lo sviluppo farmaci dello stesso spessore. Ad oggi 4 pazienti su 10 sviluppano una mutazione di ESR1 e per loro viene raccomandato un SERD, quale elacestrant. Le pazienti in assenza di mutazione di ESR1 ad oggi sono destinate ad una II linea antiormonale (fulvestrant, everolius exemestane), qualora, a discrezione del clinico, si ometta la chemioterapia.
Lo studio VERITAC-2 propone un’alternativa: una molecola chimerica o meglio, una proteolysis-targeting chimera (PROTAC) orale, che oltre ad essere un inibitore selettivo di ER-α, agisce come ubiquitina-ligasi portando alla totale degradazione da parte del sistema proteasi-ubiquitina-dipendente.
VERITAC-2 è uno studio randomizzato di fase III che ha arruolato 624 pazienti in 25 paesi nel mondo. Lo studio prevedeva la randomizzazione 1:1 a vepdegestrant 200 mg/die oppure a fulvestrant 500 mg in schedula standard.
La maggioranza delle pazienti, con età mediana di 60 anni, nel 79% in postmenopausa e nel 63.1% con una malattia viscerale, avevano tutte ricevuto una I linea con inibitori di CDK4/6 e terapia antiormonale con inibitori dell’aromatasi e nel 21% erano già state sottoposte a due linee terapeutiche precedenti. Obiettivo primario era la progression-free Survival (PFS), mentre l’overall survival (OS) era come key secondary endpoint. Nella popolazione ESR1 mutata si è dimostrata una PFS di 5.0 mesi (95%CI, 3.7 – 7.4) vs 2.1 mesi (95%CI, 1.9 – 3.5), rispettivamente nel gruppo Vepdegestrant e Fulvestrant (HR 0.58, P<0.001). Il risultato non è risultato statisticamente significativo nella popolazione intention-to-treat e l’OS ha riportato valori non conlusivi, non essendo lo studio potenziato per poter osservare differenze per la sopravvivenza globale.
Il vepdegestrant si è dimostrato tollerabile, evidenziando fatigue (26.6%), incremento dei livelli di AST/ALT (14.4%) e nausea (13.5%) come i più frequenti effetti collaterali ed una percentuale di eventi avversi seri G3/G4 nel 7.7% e nel 2.9% ed un prolungamento del tratto QTc del 9.9% e nel 1.3% delle pazienti sottoposte a vepdegestrant o fulvestrant, rispettivamente.
I dati dello studio VERITAC, quindi, si aggiungono ai dati dell’EMERALD nella popolazione con mutazione ESR1, oltre a quelli degli studi acelERA ed EMBER-3 (seppure in prima linea). Rimane una sfida la maggiore identificazione dei fenomeni di resistenza che determinano una mancata efficacia nella popolazione ESR1 wilde type. Tra queste mutazioni sulla via PTEN/PIK3CA/AKT, presenti nel 24-42% di tumori con possibili ricadute nell’efficacia nel sottogruppo di pazienti con doppia mutazione (ESR1-patway PI3K). Nello studio EMBER 3, sebbene ambientato in un setting di prima linea, il 50% delle pazienti presentava già una doppia mutazione.
1. Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, et al, VERITAC-2 Study Group. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 May 31. doi: 10.1056/NEJMoa2505725
2. Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256. doi: 10.1200/JCO.22.00338
3. Khoury K, Tan AR, Elliott A, et al. Prevalence of Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Pathway Alterations and Co-alteration of Other Molecular Markers in Breast Cancer. Front Oncol. 2020 Aug 31;10:1475. doi: 10.3389/fonc.2020.01475
4. Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML et al; EMBER-3 Study Group. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Mar 27;392(12):1189-1202. doi: 10.1056/NEJMoa2410858.
Mario Campone, Michelino De Laurentiis, Komal Jhaveri, Xichun Hu, Sylvain Ladoire, Anne Patsouris, Claudio Zamagni, Jiuwei Cui, Marina Cazzaniga, Timucin Cil, Katarzyna J Jerzak, Christian Fuentes, Tetsuhiro Yoshinami, Alvaro Rodriguez-Lescure, Ahmet Sezer, Andrea Fontana, Valentina Guarneri, Andrea Molckovsky, Marie-Ange Mouret-Reynier, Umut Demirci, Yongqiang Zhang, Olga Valota, Dongrui R Lu, Marcella Martignoni, Janaki Parameswaran, Xin Zhi, Erika P Hamilton; VERITAC-2 Study Group 
The New England Journal of Medicine, 2025 May 31
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