Nell’ambito delle neoplasie primitive dell’encefalo, i gliomi sono i tumori maligni epidemiologicamente prevalenti, presentano una variabilità istologica e di comportamento biologico sfaccettate, e coinvolgono prevalentemente giovani adulti fino a i 50 anni di età. Tra le alterazioni molecolari investigate in questa patologia, quelle a carico dei geni degli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) sono tra le più rilevanti da un punto di vista clinico.
Il riscontro di mutazione a carico di IDH1 e IDH2, normalmente implicati in diversi processi del metabolismo cellulare, altera fortemente la differenziazione tumorale ed è associata, negli oligodendrogliomi ed astrocitomi di grado 2, ad aumento del tasso di proliferazione, infiltrazione e neoangiogenesi. Nei gliomi IDH-mutati di grado 3 e di grado 2 ad alto rischio, lo standard di cura prevede chirurgia resettiva associata ad un regime combinato chemio-radioterapico adiuvante, non scevro da importanti effetti avversi, ma che talora garantisce un lungo periodo di remissione clinico-strumentale; i pazienti che invece non ricevono il trattamento adiuvante, sono sottoposti ad una periodica osservazione strumentale e clinica (protocollo di vigile attesa).
Nel trial randomizzato, in doppio-cieco, di fase 3 condotto da I.K. Mellinghoff et al., 331 pazienti adulti, operati per glioma di grado 2 IDH-mutato con malattia residua o recidivante e non sottoposti ad ulteriori trattamenti antitumorali, sono stati randomizzati a ricevere vorasidenib, un inibitore orale di IDH1 e IDH2 in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e già in precedenza dimostratosi attivo e ben tollerato, vs placebo. L’accrual ha coperto un periodo di 25 mesi tra il 2020 ed il 2022, con un follow-up mediano di 14 mesi. Endpoint primario dello studio era la PFS, tra i secondari il tempo al successivo trattamento oncologico, la proporzione di risposte obiettive (ORR), la sopravvivenza globale (OS), la safety e la qualità di vita (QoL). A riscontro di progressione di malattia ed al termine del periodo osservazionale, i pazienti sottoposti a placebo potevano beneficiare del cross-over al farmaco sperimentale.
Il campione è risultato mediamente variegato in termini di etnia (circa 60% dal Nord America, circa 30% dall’Europa occidentale e 12% da Israele), età (media 40 anni), sesso, e Performance Status sec. Karnofsky (criterio di esclusione PS<80%).
A un follow-up mediano di 14.2 mesi, la PFS era significativamente superiore nel gruppo assegnato a vorasidenib rispetto al placebo (mediana 27.7 vs 11.1 mesi, HR 0.39; 95%CI, 0.27-0.56; p<0.001). Il tempo al successivo trattamento è risultato significativamente superiore nel gruppo vorasidenib rispetto al placebo (HR 0.26; 95%CI 0.15-0.43; p<0.001). Eventi avversi di grado 3 o superiori si sono verificati nel 22.8% e 13.5% dei pz nei gruppi trattati con vorasidenib e placebo, rispettivamente, in particolare ipertransaminasemia (9.6% vs 0% nei gruppi vorasidenib e placebo, rispettivamente). Progressione radiologica di malattia si è verificata nel 28% e nel 54% dei casi nei gruppi vorasidenib e placebo, rispettivamente.
Le riduzioni di dose, così come le sospensioni e le interruzioni definitive, sono state relativamente poche.
Tutti i sottogruppi predefiniti si sono beneficiati del trattamento con vorasidenib, sebbene i risultati di OS siano ancora immaturi per trarre conclusioni sul beneficio a lungo termine del trattamento.
In definitiva, in pazienti affetti da gliomi di grado 2 IDH-mutati, vorasidenib ha migliorato significativamente PFS e tempo al successivo trattamento oncologico rispetto a placebo, confermando un buon profilo di sicurezza, principalmente caratterizzato da eventi avversi perlopiù di basso grado, e con promettenti benefici in termini di sopravvivenza a lungo termine.
Ingo K Mellinghoff, Martin J van den Bent, Deborah T Blumenthal, Mehdi Touat, Katherine B Peters, Jennifer Clarke, Joe Mendez, Shlomit Yust-Katz, Liam Welsh 1, Warren P Mason 1, François Ducray 1, Yoshie Umemura 1, Burt Nabors 1, Matthias Holdhoff 1, Andreas F Hottinger 1, Yoshiki Arakawa 1, Juan M Sepulveda 1, Wolfgang Wick, Riccardo Soffietti, James R Perry, Pierre Giglio, Macarena de la Fuente, Elizabeth A Maher, Steven Schoenfeld, Dan Zhao, Shuchi S Pandya, Lori Steelman, Islam Hassan, Patrick Y Wen, Timothy F Cloughesy 
The New England Journal of Medicine, 2023 Jun. 4
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